PD临床治疗迎来新突破，靶向脑肠轴已成为认知障碍疾病研究中的主流方向之一
时间：2023-09-01
帕金森病（PD）是一种高致残率和致死率的神经退行性疾病，根据世界卫生组织的数据，2019年PD造成了580万人残疾，且造成约33万人死亡，相比2000年时几乎翻了一倍[1]。面对这种疾病，PD患者只能终身服药，但药物选择极为有限，且在疾病中后期收效甚微，给患者带来了巨大痛苦。因此，医患双方都亟需其他疗法来改变这种临床窘境。近日，来自浙大附属第一医院的章京团队发表在CNS Neuroscience & Therapeutics上的一篇论文中，阐述了一种新的潜在的PD治疗方法。他们通过一种靶向脑肠轴的抗AD药物——甘露特钠（GV-971）展开体外、细胞和PD模型小鼠体内研究，确认了该药物对PD神经病理的修饰性治疗作用，也进一步证实了脑肠轴理论治疗PD的潜力。研究显示，靶向脑肠轴的GV-971有修饰PD病理的潜力
帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）和路易体痴呆（DLB）被广泛定义为突触核蛋白病。突触核蛋白病有一个共同的病理特征，即大脑中α-突触核蛋白（α-syn）聚集体积聚，这一过程被认为是这些疾病发病机制的核心。目前大部分的PD药物开发策略都集中在如何清除α-syn上，但开发新的PD疾病修饰药物的进展显然太慢，无法满足有效治疗PD或相关突触核蛋白疾病的迫切需求。章京团队的这项研究则通过GV-971阐述了一种修饰a-syn的新思路：研究人员使用细胞和动物模型，评价了该药物对于a-syn的治疗作用，并尝试性地探索了治疗背后的相关分子机制[2]。研究显示，GV-971在体外和离体实验中均能阻止α-syn聚集，甚至能分解预先聚集的α-syn原纤维。GV-971能够挽救α-syn诱导的神经元损伤和细胞外囊泡（EVs）释放减少，这似乎和Alix的显著减少有关（Alix是系统发育中保守的胞质支架蛋白，与程序性细胞死亡有关 ，还能调控很多其他细胞进程）。在Prnp-SNCAA53T的PD小鼠模型中，当在5月龄时接受GV-971治疗，显著降低了皮层、中脑和小脑区域的α-syn沉积。另外，对小鼠施行爬杆实验、转棒实验和圆筒实验的结果显示，PD小鼠有关运动功能障碍得到了明显改善。有关GV-971为何能修饰PD病理的形成过程，文章作者表示仍需要进一步研究，但仍在文中提出可能与神经炎症有关：“先前的研究表明，GV-971通过恢复异常肠道微生物组模式和减少神经炎症来减轻AD病理。与AD一样，异常肠道微生物群和神经炎症也是PD的致病特征。这些相似之处表明了GV-971对PD的潜在治疗作用，可能确实超出了其对α-syn的直接影响，并涉及肠道微生物组和神经炎症的调节[2]”。无独有偶，去年的一项病例研究中，也发现了GV-971靶向脑肠轴-神经炎症与α-syn的关系。在这项治疗路易体痴呆的（DLB）研究中，研究人员通过GV-971的临床治疗发现该药物能改善DLB患者的精神行为症状，并指出这种疗效“可能是由于恢复了肠道菌群，使紊乱的代谢物正常化.....进而减轻神经炎症，从而发挥改善DLB患者认知功能的作用”[3]。所以，治疗PD这类突触核蛋白病，靶向神经炎症，或者说靶向其背后的脑肠轴或肠道菌群，可能会成为临床上一种行之有效的方法，随着更多临床数据的出现，这种低成本临床干预手段或将惠及更多患者。说起PD，很多人最先想到的肯定是一些严重的运动症状，比如颤抖、动作迟缓、走路不稳等等，但其实，肠道菌群紊乱和肠胃道症状在运动症状发作以前就开始发生。早在1991年，美国科学家就发现了一个现象：相比正常人，PD患者出现肠胃道症状的频次不但更高，且当PD病程加深，大部分肠胃症状也随之加深[4]；2009年，意大利科学家进一步发现，PD患者经常出现多种肠胃道症状，包括胃轻瘫、便秘和肠胃蠕动异常，并且通常早于运动症状出现的数年前便已发生[5]；这些证据不断出现，也催动了科学家们去探索脑肠轴机制与PD之间关系。随着研究的深入，引起肠胃道症状的更深层次原因——肠道菌群紊乱被发现与PD有着密切的关系。2017年美国阿拉巴马大学发表的一项队列研究中，研究人员在测量了197位PD患者和130位健康人的肠道微生物后发现，两组在双歧杆菌科、 Christensenellaceae 、 Tissierellaceae 、毛螺旋菌、乳杆菌科、巴斯德菌科和疣微菌科的丰度上存在着显著差异[6]，这提示肠道菌群丰度的变化可能反应PD的发生与进展。同年俄罗斯西伯利亚国立医科大学的一项研究得出了类似但更进一步的结论，研究人员对比了89位PD患者和66位正常人的肠道微生物差别，结果发现，两者之间有9个属、15个种的肠道菌群发生了或增多、或减少的显著变化，他们推断这种模式的肠道菌群紊乱是导致肠胃道症状的主要元凶，并且也可能是引起PD的中枢神经病理的成因之一[7]。这些证据的出现，让学界对PD病理表征的形成机制有了新的认识：PD不仅是局限于大脑的疾病，而是一种全身性的系统性疾病，脑肠轴机制在中间发挥的作用，就是串联突触核蛋白病中多个病理改变的共性解释。2022年《自然》子刊上发表的一篇综述性文章总结了脑肠轴研究在PD中的研究动向：10年来大量的有关大脑和肠道之间密切双向联系的高质量证据导致了神经病学机制研究的范式转变，各种肠道疾病（包括感染、生态失调、炎症和运动障碍）、肠道干预和饮食因素与帕金森病的发生和进展有关，并且已被证明会影响帕金森病药物的反应。肠道相关因素为生物标志物开发和干预策略提供了多个潜在靶点，用于治疗帕金森病症状的相关靶向性疗法已经开始展现出强大的治疗潜力[8]，比如在2022年初，靶向脑肠轴的GV-971获得FDA批准进行2期临床试验，就象征着靶向脑肠轴已经成为PD治疗领域的主流研发方向之一。基于脑肠轴的整体治疗观，可能是诸多认知障碍疾病的共同答案
耶鲁大学医学院发表的一篇文章中指出：“PD、多发性硬化症（MS）这类疾病最初起源于肠道，近十年来已经得到了越来越多的令人信服的证据的支持[9]。”其实，不仅仅是这两种疾病，脑肠轴可能与所有认知疾病都存在着密切关联。
2400年前，医学之父希波克拉底就提出一个观点：“一切疾病起源于肠道。如今，现代医学中的大量证据也开始验证了这一说法，例如2017年发表在Nature上的一篇文章指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题）的交汇处？”[10]，再比如2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联[11]。”至于肠道为何可以导致许多大脑疾病，发表在《Cell》上的一篇文章从机制上进行了描述：“大脑和肠道菌群会互相密切影响，肠道菌群的紊乱会通过免疫、内分泌、神经元等途径来释放炎性因子或扰乱神经信号通路，造成脑神经元功能的紊乱或脑神经损伤，形成多种认知障碍疾病标志物的前体物质或相关物质，最终导致大脑功能障碍[12]。”当然，由于脑肠轴是一个双向通道，通过脑肠轴介导能够形成这些认知障碍相关的标志物，反之依靠这个途径也能化解这些标志物，近期在AD领域出现的几个关键研究，就可以证实脑肠轴在瓦解相关病理标志物上的治疗潜力。比如2023年初华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队在《科学》发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变[13]，这证明“脑肠轴”可以通过神经炎症导致其他病理，具备着系统性治疗AD的潜力。2023年6月，来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》上发表一篇论文中表明：肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段（preclinical AD）,且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系[14]。另外，该文章同时也提到了唯一靶向脑肠轴的药物甘露特钠（GV-971）：“定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。......例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能[14]。”因此，越来越多的业内人士开始支持将脑肠轴理论用于更多认知障碍疾病领域，例如2022年的一项综述性研究中指出，想要真正有效地治疗AD、PD这种复杂多因素大脑疾病，就需要像治疗癌症那样选择多靶点和多机制的综合性、整体性的治疗方法，在学术也有多靶点药物组合疗法（CDMT）的提法，比如靶向脑肠轴就是其中的一个重点方向[15]。关于脑肠轴机制在诸多大脑疾病中的治疗潜力，首都医科大学教授、宣武医院主任医师陈彪在《特发性REM睡眠行为障碍的危险因素和生物标志物》报告中提出过相关证据：“快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是帕金森病的前驱期，数据显示，约有40%的帕金森病患者患有RBD，超80%甚至近100%的MSA（多系统萎缩）患者，以及DLB（路易体痴呆）患者可能患有RBD。”他表示：“肠道微生物可能成为RBD的生物标志物，因为已有许多研究发现肠道细菌有不同的或者特定的变化模式。[16]”所以，基于脑肠轴在多种中枢神经疾病病理标志物中发挥的“奠基性”作用，我们有理由相信，该机制将在更多的认知障碍疾病中展现出更强大的治疗潜力。1.World Health Organization.Key facts of Parkinson disease[EB/OL].https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/parkinson-disease2.Zhenwei Yu, Ying Yang.GV-971 attenuates α-Synuclein aggregation and related pathology[J].CNS Neuroscience & Therapeutics.2023.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.143933.王文婷, 毕新婕, 陈鸿旭, 等. 甘露特钠联合利斯的明治疗路易体痴呆1例[J].国际老年医学杂志. 2022,43(06): 767-771.4.Edwards, L. L., Pfeiffer, R. F., Quigley, E. M. M., Hofman, R., &Balluff, M. (1991). Gastrointestinal symptoms in Parkinson's disease. Movementdisorders: official journal of the Movement Disorder Society, 6(2), 151-156.5.Barichella, M., Cereda, E., & Pezzoli, G. (2009). Majornutritional issues in the management of Parkinson's disease. Movementdisorders, 24(13), 1881-1892.6.Hill‐Burns, E. M., Debelius, J. W., Morton, J. T., Wissemann, W. T.,Lewis, M. R., Wallen, Z. D., ... & Payami, H. (2017). Parkinson's diseaseand Parkinson's disease medications have distinct signatures of the gutmicrobiome. Movement Disorders, 32(5), 739-749.7.Mudd, A. T., Berding, K., Wang, M., Donovan, S. M., & Dilger, R.N. (2017). Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcusand brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microbes, 8(6), 589-600.8.The microbiome–gut–brain axis in Parkinson disease — from basic research to the clinic9.Isabella Backman.Does Parkinson’s Disease Begin in the Gut?[EB/OL].https://medicine.yale.edu/news-article/does-parkinsons-disease-begin-in-the-gut/10.Cani P D. Gut microbiota—at the intersection of everything?[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(6): 321-322.11.Agirman G, Yu K B, Hsiao E Y. Signaling inflammation across the gut-brain axis[J]. Science, 2021, 374(6571): 1087-1092.12.Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell, 2021, 184(9): 2524-2524. e1.13.Seo D, O’Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Science, 2023, 379(6628): eadd1236.14.Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(700): eabo2984.15.Mou Y, Du Y, Zhou L, et al. Gut microbiota interact with the brain through systemic chronic inflammation: Implications on neuroinflammation, neurodegeneration, and aging[J]. Frontiers in immunology, 2022: 1046.16.聚焦AD/PD会议：探索肠道微生物失衡与帕金森病的关联[EB/OL].https://greenvalleypharma.com/Cn/index/pageView/catid/105/id/48.html
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