文章来源“脑肠轴研究”
近日，来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》（SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE）杂志在线发表了“Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease”一文，讨论了利用肠道菌群预测临床和治疗前AD的可行性及其在疾病研究领域中的重要性。
在阿尔茨海默病尚未出现神经退行的临床前阶段（preclinical AD）,“肠道菌群组成的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau病理标志物相关”，“意味着肠道菌群在疾病（AD）病程早期发生变化”。文章以靶向脑肠轴的九期一（GV-971）为例，指出该研究结论“预示基于肠道菌群的治疗具有改变AD病程的潜力”。
论文截图
肠道菌群改变在AD发作之前就已发生，并促进了AD病理的进展
这项研究共招募了164名认知健康的志愿者，数据来自Knight ADRC队列，参与者的年龄介于68-94岁，45%为男性，他们在2019年至2021年间提供了粪便样本。志愿者参与了PET成像、MRI成像、腰椎穿刺获取脑脊液样本、粪便取样、采血、认知测试，需要定期完成CDR量表。
研究者将临床前AD定义为CDR=0、Aβ阳性，其中Aβ阳性的标准为Centiloid＞16.4，相当于匹兹堡化合物B标准化摄取比值比（SUVR）＞1.42。对于未经PET的少数参与者，Aβ阳性标准定义为CSF Aβ42/Aβ40比值＜0.0673。按照以上标准，志愿者被分为健康组（n=115）和临床前AD组（n=49）。
为确保研究的严谨性，研究者还统计了志愿者的年龄、BMI、APOE4状态、糖尿病、高血压等作为分析的可改变因素，也包括受试者的饮食日志，以确保健康组和临床前AD组的肠道菌群没有受到饮食的影响。
肠道菌群构成与临床前AD阶段的Aβ和Tau蛋白相关
研究人员对两组志愿者（临床前AD和正常对照）的粪便分别进行宏基因组测序，使用样本间UniFrac距离进行主坐标分析（PCoA），结果发现，两组之间的肠道菌群构成具有显著差异（见上图），这充分说明肠道菌群的改变发生于AD症状出现之前，在疾病早筛及病程改变治疗方面有着重大意义。
另外研究者还比较了肠道菌群构成和AD标志物之间的关系，发现肠道菌群组成与主要的AD病理标志物Aβ和Tau蛋白有着重要关系。
肠道菌群已经成为AD研究中治疗和筛查的重要靶点
近年来，肠道菌群已经成为了AD及其他认知疾病早期筛查研究中的常客。例如，一项队列研究发现，AD和轻度认知障碍（MCI）患者的微生物多样性明显降低，且研究人员通过比对来自血液和粪便11个属菌群的差异后，可以准确识别93%（28/30）的MCI患者[1]。另一项综述性研究也证实，肠道微生物群衍生的生物标志物不仅可用于预测AD，也可用于预测心理和神经退行性疾病（即双相情感障碍、多发性硬化症和帕金森病等），并展现了强大的筛查能力[2].
越来越多的研究也确认了肠道菌群与AD病理之间的机制联系。例如，在最近的一项研究中，来自健康参与者的特定普拉梭菌菌株减少了脑淀粉样变性小鼠模型的认知障碍[3]。今年初，华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变[4]。
近期，由芝加哥大学Sangram S. Sisodia教授和David M. Holtzman教授团队主持的一项重磅研究发现，靶向脑肠轴治疗AD药物甘露特钠（GV-971）可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块；此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生[5]。这项研究重复并支持了耿美玉教授团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制[6]，充分展示了这一疗法对AD病程改变的治疗潜力。
另外，在谈及靶向脑肠轴的相关疗法时，上述研究的作者也肯定了GV-971的机制和效用：“尽管尚未完全阐明控制肠道影响AD 发病程度和进展的机制，这些努力可能会导致肠道菌群定向干预，从而逆转或改善 AD 病理。例如……甘露特钠改善 AD 认知功能[7]。”
随着越来越多的证据支持，肠道菌群和脑肠轴在诸多认知障碍疾病中的共性作用不断得到学界的认可。2017年发表在Nature上的一篇文章指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题）的交汇处？”[8]2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联[9]。”
对于肠道菌群和脑肠轴在AD中的治疗和诊断潜力，首都医科大学神经病学系主任贾建平教授在一次采访中表示：“肠道菌群紊乱所带来的一些衍生物，通过神经或血管传递到脑内的一些物质，引起脑内疾病。脑肠轴正是基于此发展起来的一个宏观理论，我们从肠道菌群紊乱当中，能够看到通过血液在脑内传播了一些炎症因子，炎症因子引起阿尔茨海默病一系列的病理改变。肠道菌群紊乱作为阿尔茨海默病的一个发病机制，肯定能在外周标志物当中检测出来，也有可能作为早期诊断的一个标志物，同时还可以用来指导用药[10]。”
参考文献：
1.Li B, He Y, Ma J, et al. Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota[J]. Alzheimer's & Dementia, 2019, 15(10): 1357-1366.
2.Varesi A, Pierella E, Romeo M, et al. The potential role of gut microbiota in Alzheimer’s disease: From diagnosis to treatment[J]. Nutrients, 2022, 14(3): 668.
3.Ueda A, Shinkai S, Shiroma H, et al. Identification of Faecalibacterium prausnitzii strains for gut microbiome-based intervention in Alzheimer’s-type dementia[J]. Cell Reports Medicine, 2021, 2(9): 100398.
4.Xiao S, Chan P, Wang T, et al. A 36-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 clinical trial of sodium oligomannate for mild-to-moderate Alzheimer’s dementia[J]. Alzheimer's research & therapy, 2021, 13: 1-11.
5.中国网.脑肠轴证据拼图完善，展现认知障碍疾病共性机制治疗潜力[EB/OL].(2023-05-23)[2023-06-16]https://tech.chinadaily.com.cn/a/202305/23/WS646c5b13a3105379893758aa.html
6.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell research, 2019, 29(10): 787-803.
7.Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(700): eabo2984.
8.Cani P D. Gut microbiota—at the intersection of everything?[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(6): 321-322.
9.Seo D O, Holtzman D M. Gut microbiota: from the forgotten organ to a potential key player in the pathology of Alzheimer’s disease[J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2020, 75(7): 1232-1241.
10.人民网-人民健康.“脑肠轴”通路研究或为AD治疗带来希望[EB/OL].(2023-06-13)[2023-06-16].https://rmjk.people-health.cn/api3?execution=message&message_type=2&message_id=42430
