不要以为阿尔茨海默病（AD，俗称老年痴呆）只是大脑生病，它可能与肠道菌群失调有关。大量研究发现多种复杂疾病都伴有认知障碍并和肠道菌群（脑肠轴）的改变相关，近期美国华盛顿大学医学院的研究团队也首次证实肠道微生物会促进阿尔茨海默病相关的Tau蛋白病变。作为认知障碍中最常见的阿尔茨海默病，如何早期发现、早期治疗?肠道菌群改变的研究发现会给阿尔茨海默病的治疗带来什么改变和期待？近日，南都健康大讲堂携手广州医科大学精神卫生学院院长宁玉萍、南部战区总医院神经外科帕金森诊疗中心首席专家邹海强，为大家带来一场主题为《肠道菌群为何和认知健康有关？》的健康科普讲座。
多数基础药物开发失败 目前社会还无法彻底治愈AD
阿尔茨海默病给患者及家庭带来了沉重的精神和经济负担。据估计，目前全球AD患者至少有5000万，每年新增约1000万的AD病例。我国现有AD患者数超过千万，占据世界总患者数的五分之一。阿尔茨海默病领域知名专家、芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授（以下简称“Sam教授”）表示，目前还无法彻底治愈阿尔茨海默病。这是一种非常复杂的疾病，涉及遗传、环境、肠道等很多因素。其中，衰老也是一个主要的风险因素，随着年龄的增长，各种慢性疾病（心血管病、糖尿病、癌症）的风险因素不断提高，这些因素也会对认知健康造成负面影响。面对越来越多的临床需求，过去几十年，研究人员针对AD提出了多个疾病机理假说，但以此为基础的药物开发思路绝大多数以失败告终。
近十年来，肠道菌群与AD的因果及治理关系成为研究热点，尽管尚未被充分阐明，但多项研究已证实了肠道菌群在治疗AD方面具备着巨大潜力。
阿尔茨海默病领域知名专家、芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授
脑肠轴机制或是更多认知障碍疾病的共性答案
近期，在国内外AD研究专家的共同努力下，脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”逐步得以完善。
什么是“脑肠轴”？世界卫生组织把健康定义为是“身体、心理、社会环境一体”，而脑肠轴机制正是这三者交互影响中的桥梁。因此，脑肠轴越来越被认为是众多认知疾病的共性机制。2017年发表在Nature上的一篇文章指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题）的交汇处？”同时2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联。”
宁玉萍表示，脑肠轴是大脑与肠道之间实际存在但看不见的沟通交流的双向通道。2017年1月，对AD患者进行的一项临床试验发现了淀粉样蛋白和相关细菌积累在认知障碍中的作用。2022年11月，韩国卫生部支持的一项研究表明，肠道菌群失调会导致AD和轻度认知障碍 (MCI)患者体内的Aβ沉积增加，并提示这可能与炎症有关。2023年1月，华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变，这一发现进一步完善了“AD-脑肠轴”的机理证据链。各项研究表明，肠道菌群和AD等认知障碍疾病的病理生理学之间存在明确的因果关系，而调节肠道菌群将有望改善神经性退行疾病。
广州医科大学精神卫生学院院长宁玉萍。
据宁玉萍介绍，Sam教授与David M. Holtzman教授主持的这项研究发现，与对照组相比，我国自行研究的药物甘露特钠胶囊（GV-971）可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块。此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生。这项研究重复并支持了耿美玉教授团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制，证实了靶向脑肠轴在影响特定菌群及其代谢产物的基础上，还可以抑制神经炎症并降低AD病理标志物沉积，这一研究进一步完善了脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”。
邹海强表示，GV-971能够调节肠道菌群比例来改善患者的认知功能，使得肠道菌群比例趋向于健康人，脑内炎症免疫状态都接近正常，使得病情趋于缓解。很多晚期老年痴呆的病人会出现不吃不喝的情况，最后慢慢饿死，GV-971能够很好地改善患者的语言能力和狂躁、缄默、淡漠等状态。许多患者服用GV-971后，食欲也慢慢地恢复了，起到了比较好的治疗作用。
南部战区总医院神经外科帕金森诊疗中心首席专家邹海强
越来越多的证据表明，越早监测和干预肠道菌群，可能会对AD产生更好的疾病修饰效果。近期来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》上发表一篇论文中表明：肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段（preclinical AD）,且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系，这也意味着GV-971或可从更早的时间窗口干预AD。
论文截图
除了AD之外，在近期的临床研究中，神经炎症、代谢紊乱、线粒体损伤、氧化应激等疾病过程都被发现与脑肠轴密切相关，而这些机制也广泛参与到其他的认知障碍疾病和基础慢性疾病之中，比如帕金森病、糖尿病造成等认知障碍，以及卒中后认知障碍等等。
父母出现这些行为 很有可能患了阿尔茨海默病
两位专家表示，很多子女认为家中老人记性不好是因为年纪大了，不太在意，而实际上不少老人是患上了AD（俗称老年痴呆），结果被延误治疗。而对于AD来说发现越早治疗效果越好。那么子女们如何判断家中老人是否得了AD？宁玉萍表示，随着年龄的增长，记忆力下降属于正常现象，但如果患者突然记忆力呈大幅度下降，且近记忆力下降，远记忆保留，例如刚刚发生的事情转身就忘，而年代久远的事情却记忆清晰，有可能就是老年痴呆。
此外，老年痴呆还有很多明显特征。例如，计算力下降，突然不会算数了；语言表达能力下降，难以表达自己，听不懂别人讲什么；出现失用的情况，熟悉的东西不会使用了，拿着钥匙却不知道怎么去开门；还有患者出现失认的现象，如，拿着一支笔，但不知道它是什么东西，甚至不认识自己的子女。邹海强强调，当老人进入到重度痴呆阶段，还会产生精神行为异常的情况，有些患者会冲动伤人，夜间起床敲门，凌晨起床做饭等情况，对整个家庭造成了巨大的负担。宁玉萍透露，通常 65 岁以后是老年痴呆的高发年龄， 65 岁之前也有小部分出现老年痴呆，则属于早老型痴呆，因此建议子女们在父母60～65岁左右，及时关注父母的认知健康，做到早防、早干预。
据宁玉萍介绍，阿尔茨海默病的发病因素有很多，遗传是其中一个方面，但真正的家族遗传性的老年痴呆占了1%，99%都是散发，携带遗传易感基因。此外，高血糖、高血压、高血脂是脑血管疾病的风险因素，也是老年痴呆的高危因素。听力、嗅觉等五官感官的缺失，睡眠质量的下降，老年期首次出现抑郁症，都是老年痴呆的前驱期。因此，子女与老人都要有提前干预老年痴呆的意识，睡眠紊乱的老人需积极调整睡眠，锻炼身体，保持情绪稳定，鼓励多出去社交，甚至打麻将、跳广场舞、多做手工活、培养自己兴趣爱好等可有助于预防痴呆的发生。邹海强则表示，鼓励老人家们多培养自己兴趣爱好、多读书、多用脑、多学习，如插画、园艺、雕刻等新的技能都有利于预防老年痴呆。
同时，两位专家认为脑肠轴理论或能够给病人提供早期诊断的思路，医生们发现在AD发病之前或者较早的临床时期，病人体内的肠道菌群已经开始紊乱，所以可以用肠道菌群的变化作为早期的AD的诊断依据。此前首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平教授在一次采访中也表示：“肠道菌群紊乱作为阿尔茨海默病的一个发病机制，肯定能在外周标志物当中检测出来，也有可能作为早期诊断的一个标志物，同时还可以用来指导用药。”
