文章来源：脑肠轴研究

阿尔茨海默病（AD）是对老年人最具危害的疾病之一，据克利夫兰诊所估计，每10个65岁的人中就有一个会得阿尔茨海默病，而超过85岁，则有三分之一的人会得这种疾病[1]。2019年，全球因AD及其他痴呆（AD占绝大多数)死亡的人超过了160万人[2]，被世界卫生组织列为全球第七大致死病因[3]。

作为一种典型的神经退化型疾病，AD的病程十分漫长且让人饱受折磨，患病期间不仅会逐步侵蚀患者的记忆能力，还会损害患者的认知能力、沟通能力和行动能力，最终导致死亡，给患者、家庭乃至社会带来沉重的经济和精神负担。

然而，虽然该病的危害很大，但自20世纪初被发现以来，其疾病成因仍未能完全阐明，这也导致临床上对该疾病长时间处于束手无策的尴尬境地。但是，随着AD研究的深入，肠轴理论渐渐脱颖而出，成为串联多个热门机制假说的共性机制，引领着医学界开始朝着多靶点、系统化的整体治疗观转变，让AD在临床治疗上迎来了重大转机。

本文将从AD药物研发历程出发，结合整体治疗观的治疗策略和研发思路，探讨脑肠轴理论及其相关药物甘露特钠（GV-971）在AD临床治疗策略中的重要意义。

充满失败的AD研发史——单一机制药物很难奏效

翻看一下历史就会发现，成功研发一款AD药物的概率，远比其他绝大多数药物要来的低。

早期的AD机制理论诞生了以多奈哌齐和美金刚为代表的抗AD药物，前者为减缓乙酰胆碱（ACh）效率的乙酰胆碱酯酶抑制剂，后者为抑制谷氨酸产生的NMDA受体拮抗剂，但这两个机制后来都被证明不能逆转疾病进展，而在美金刚之后长达16年没有任何药物成功上市。

长期以来，AD一直被视为药物研发界最难攻陷的“堡垒”之一，在过去的30年里，发达国家和各大跨国药企为此投入了数千亿美元来研发，无数顶尖科研人员为此倾尽全力，但近乎颗粒无收。

神经细胞外的淀粉样斑块以及细胞内的神经元纤维，也就是Aβ和Tau蛋白理论，曾一致被公认为是AD的主要病理标志物，也成为了AD药物研发的主要依据，近期也逐渐有几款药物药物获批（皆为抗Aβ药物）。但是，尽管它们在清理生物标志物方面有奇效，但对AD患者的临床效益仍然显得不足，且副作用严重，这就说明Aβ的清除和积极的临床获益之间还有着很大的距离。

对抗Aβ药物获批的争议，让美国国会甚至重启了对FDA的审查，这在历史上是比较罕见的。与此同时，美国联邦医保（CMS）宣布拒保阿杜那单抗，国际闻名的医疗机构克里夫兰医疗中心和美国退伍军人医院也明确表示不会处方该药物，这充分证明了单一抗Aβ的策略是存在很多漏洞的。

另外一方面，单一靶向Tau蛋白的策略目前还没有看到成功的曙光，因为目前还没有临床研究发现它们对AD有疗效，距离获批上市还遥遥无期，以至于斯坦福医学院的Kyan Younes发文称：“Tau蛋白对AD疾病进展并不起关键性作用。因此，不将Tau蛋白视为疾病的成因，而是将其视为一种（疾病进展过程中的）附带现象或功能丧失的结果，这对于提出替代它的理论至关重要。”[4]

因此，主流理论的挫败，让多靶点、系统性的AD整体观治疗理论越来越受到学研圈的重视。

脑肠轴——不断被阐明和认可的AD整体观理论

2022年的一篇综述性文章指出，想要真正有效地治疗AD这种复杂疾病，就需要像治疗癌症那样选择多靶点和多机制的综合性、整体性的治疗方法，在学术也有多靶点药物组合疗法（combination-drugs-multi-targets，CDMT）的提法[5]。

2010年代以来，AD的神经炎症机制成为Aβ和Tau蛋白的有力候补者，而近几年的越来越多的证据表明，脑肠轴理论似乎可以把神经炎症作为“主轴”，将其他主要的AD生物标志物串联起来，成为AD的CDMT策略的新一代核心理论。

靶向肠道菌群可以治疗AD的理论，最早是因为临床上发现AD患者或AD模型动物中肠道菌群丰度的变化，AD的认知症状和肠道菌群的变化可能互为因果。

比如，2020年中国台湾研究团队的一项纵向队列研究发现，炎症性肠病（IBD）与痴呆患病高风险密切相关，从真实世界的研究中明确了“脑-肠轴”在AD中的作用[6]。

再例如，2021年《Cell》上的一篇文章提出，大脑和肠道菌群会互相密切影响，肠道菌群的紊乱会通过免疫、内分泌、神经元等途径来释放炎性因子或扰乱神经信号通路，造成脑神经元功能的紊乱或脑神经损伤，最终导致大脑功能障碍[7]。

后续的一些研究陆续验证了脑肠轴与其他AD主要生物标志物Aβ或Tau蛋白的联系。

比如2023年初华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队在《科学》发表的研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变[8]，这证明“脑肠轴”可以通过神经炎症导致其他病理，具备着系统性治疗AD的潜力。

2023年6月，来自华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》上发表一篇论文中表明：肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段（preclinical AD）,且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系[8]。另外，该文章同时也提到了唯一靶向脑肠轴的药物甘露特钠（GV-971）：“定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。......例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能[9]。”

近几年来，一些真实世界研究也尝试通过GV-971来证实靶向脑肠轴治疗AD的可靠性[10][11]，在《柳叶刀》的一篇文章中，GV-971被归为“疾病修饰类疗法”[12]，表明靶向脑肠轴不仅可以对症，还能够延缓甚至逆转认知疾病的疾病进展。

知名AD领域专家——芝加哥大学的Sangram S. Sisodia教授的一项研究更是通过GV-971直接发现：靶向脑肠轴的GV-971可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块；此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生[13]，这就重复并支撑了GV-971发明者耿美玉所提出的药物作用机制[14]，也进一步验证了脑肠轴理论在真实世界的可行性。

2400年前，医学之父希波克拉底曾说：“一切疾病起源于肠道。”这个说法在现代医学的发展中，不断得到证实。

如今，脑肠轴越来越被认为是众多认知疾病的共性机制，2017年发表在Nature上的一篇文章指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题）的交汇处？”[15]，同时2021年发表在Science上的一篇文章也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联[16]。”

世界卫生组织把健康定义为是身体、心理、社会环境一体，从全球公卫角度支持整体观疗法的发展。随着证据链的进一步完善，脑肠轴将成为AD等认知障碍疾病的研发困境的破局之选，也将为更多的认知障碍患者带来福音。

参考文献：

1.https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/9164-alzheimers-disease

2.Li X, Feng X, Sun X, et al. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias, 1990–2019[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2022, 14: 937486.

3.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia

4.Younes K, Sha S J. The most valuable player or the tombstone: is tau the correct target to treat Alzheimer’s disease?[J]. Brain, 2023, 146(6): 2211-2213.

5.Mou Y, Du Y, Zhou L, et al. Gut microbiota interact with the brain through systemic chronic inflammation: Implications on neuroinflammation, neurodegeneration, and aging[J]. Frontiers in immunology, 2022: 1046.

6.Zhang B, Wang HE, Bai YM, Tsai SJ, Su TP, Chen TJ, Wang YP, Chen MH. Inflammatory bowel disease is associated with higher dementia risk: a nationwide longitudinal study. Gut. 2021 Jan;70(1):85-91. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320789. Epub 2020 Jun 23. PMID: 32576641.

7.Agirman G, Hsiao E Y. SnapShot: The microbiota-gut-brain axis[J]. Cell, 2021, 184(9): 2524-2524. e1.

8.Seo D, O’Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Science, 2023, 379(6628): eadd1236.

9.Ferreiro A L, Choi J H, Ryou J, et al. Gut microbiome composition may be an indicator of preclinical Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(700): eabo2984.

10.翟万庆.甘露特钠改善高龄阿尔茨海默病患者认知功能及日常活动能力1例. 中国新药与临床杂志. 2022,41(06): 383-384.

11.孙文昊.甘露特钠联合左乙拉西坦治疗阿尔茨海默病伴发癫痫1例. 中国新药与临床杂志. 2021,40(12): 861-864.

12.Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease[J]. The Lancet, 2021, 397(10284): 1577-1590.

13.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell research, 2019, 29(10): 787-803.

14.人民网-人民健康.“脑肠轴”通路研究或为AD治疗带来希望[EB/OL].(2023-06-13)[2023-06-16].https://rmjk.people-health.cn/api3?execution=message&message_type=2&message_id=42430

15.Cani P D. Gut microbiota—at the intersection of everything?[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(6): 321-322.

16.Agirman G, Yu K B, Hsiao E Y. Signaling inflammation across the gut-brain axis[J]. Science, 2021, 374(6571): 1087-1092.