《中国阿尔茨海默病报告 2022》显示，2019年我国 AD 及其他痴呆患者年龄标化的患病率达788.3/10万（全球为 682.5/10 万），因此导致的死亡人数约32万（全球为162万人），年龄标化的死亡率为 23.3/10 万（全球为 22.9/10万人），均高于全球平均水平，呈现高患病率和高死亡率的“两高”特点。
同时报告也指出，我国因AD导致死亡的顺位从1990年时的第10位上升至2019年的第5位，AD导致的疾病负担伤残调整寿命年从1990年的第27位上升至2019年的第15位。以上结果均提示，1990年~2019年我国AD及其他痴呆的患病率和死亡率高，相关疾病负担亦高，并呈现明显上升趋势。
“脑肠轴”机制已成为阿尔茨海默病研究领域的热点
近年来，随着肠道菌群的研究越来越深入，“脑肠轴”机制被发现与AD的核心病理机制相关，逐渐成为了阿尔茨海默病研究领域的热点。
近日成都专家研讨会上，来自重庆医科大学附属大学城医院神经内科的晏宁教授对国际知名的Sangram S. Sisodia（以下简称Sam教授）和David M. Holtzman等专家涉及脑肠轴机制的相关研究进行了解读和研讨。
2017年发表在《自然》（Nature）上的一篇报道指出：“肠道菌群的组成与许多疾病之间存在关联，因此肠道菌群可能是体内一切（健康问题）的交汇处”；而2021年发表在《科学》（Science）上的一篇论文也指出：“肠道微生物群积极参与人体生理的各个方面，且与多种神经退行性疾病有密切关联。”
“早在2017年，我还在美国宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心的时候，就遇到了一个很有趣也很困惑的现象：就是部分老年患者大脑内存在比较典型的痴呆相关病理变化，但患者没有痴呆或仅有轻度认知障碍的临床表现。”晏宁教授表示：“脑肠轴研究的进展，在一定程度上解决了我们当时的困惑。脑肠轴参与的神经炎症与痴呆相关病理蛋白，如Tau蛋白、淀粉样蛋白、TDP-43蛋白的激活存在明显的关联性。”
“AD-脑肠轴”的机理证据链不断完善
早先的其他研究也证实了晏教授的相关看法，如华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队发表的本篇研究表明，肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物，外周免疫细胞受到影响后，进而促进中枢神经系统炎症，导致大脑中Tau聚集和神经退行性变，进一步完善了“AD-脑肠轴”的机理证据链。
论文截图
而在Sam教授的这项研究中，脑肠轴机制通过GV-971的治疗机理得到了进一步验证。
该研究发现，与对照组相比，GV-971可修饰肠道菌群组成，减少Aβ斑块。此外，GV-971还显著降低了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而抑制神经炎症发生。这项研究重复并支持了耿美玉教授团队在Cell Research发表的GV-971和脑肠轴的相关治疗机制[4]，在证实了靶向脑肠轴可以影响特定菌群及其代谢产物的基础上，还可以抑制神经炎症并降低AD病理标志物沉积，进一步完善了脑肠轴理论在神经退行性疾病中的“机制证据拼图”。
来自河南省人民医院神经内科的张杰文教授对此结果表示了高度赞同：“Sam教授通过独立的动物实验，验证了GV-971可以通过重塑肠道菌群有效抑制神经炎症和Aβ，并且这与用药剂量和用药时长都密切相关，完善了该药物的证据链，进一步证实了脑肠轴在AD发病中的重要作用。”
专家问答：在会上，张杰文教授提出疑问：“如何理解2018年ATN诊断标准？”
晏宁教授表示：“2018年1月，FDA推荐今后的阿尔茨海默病临床试验应用由（美国）国家老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association，AA）提出的AD的ATN研究作为诊断标准（简称为ATN标准），这是对近20年来AD的生物标志物组合指导AD临床早期干预标准化的重要突破[5]。而在今年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）会议上，新版阿尔茨海默病诊断标准草案被提交并讨论，其中采用类似癌症诊断中的分期方法，新标准还增添了3种新的生物标志物分类，其中包括用于描述炎症/免疫机制的血浆胶质纤维酸性蛋白。”
阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC），是介绍和讨论最新阿尔茨海默症和失智症研究的首屈一指的年度论坛。新版阿尔茨海默病诊断标准对于阿尔茨海默病患者的早筛、早诊、早治有着重要的意义。同时也提示，AD作为多因素、多病理途径参与的复杂脑疾病综合征，不顾诸多其他成病机理，只选择单一靶向清除Aβ的药物也许并不可取。
脑肠轴理论或将开启阿尔茨海默病治疗的新纪元
张杰文教授在会上总结：“肠道菌群能够带来阿尔茨海默病治疗的重大变化，我们的目光已经从病理本身转变到了整体机制，我们现在是在进入到一个新时代的过程中，会遇到很多可以想到或者无法预料的困难。脑肠轴理论是一场认知上的革命，希望在不久的将来，靶向脑肠轴的相关疗法可以在更多的认知障碍疾病上发挥积极的治疗作用。”
专家简介：晏宁 教授
◆ 重庆医科大学附属大学城医院神经中心副主任
◆ 医学博士、硕士研究生导师
◆ 中国老年保健协会老年痴呆及相关疾病专业委员会副主任委员
◆中国医师协会脑与脊髓损伤专委会委
◆中国卒中学会血管性认知障碍障碍专委会委员
◆中国老年医学会会神经病学专委会常委
◆重庆市痴呆防治协会副会长
◆重庆市卒中协会常务理事
专家简介：张杰文 教授 ◆ 河南省人民医院神经内科主任，神经病学教研室主任 ◆ 医学博士，博士生导师 ◆ 中华医学会神经病学分会常委、痴呆与认知障碍学组副组长 ◆ 中国医师协会神经医师分会常委 ◆ 河南省医学会神经病学分会主任委员◆ 河南神经内科质控中心主任◆ 中国卒中学会血管性认知分会副主委◆ 研究方向:认知功能障碍
参考文献
1.Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly[J]. Neurobiology of aging, 2017, 49: 60-68.
2.Jung J H, Kim G, Byun M S, et al. Gut microbiome alterations in preclinical Alzheimer’s disease[J]. Plos one, 2022, 17(11): e0278276.
3.Seo D, O’Donnell D, Jain N, et al. ApoE isoform–and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Science, 2023, 379(6628): eadd1236.
4.Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression[J]. Cell research, 2019, 29(10): 787-803.
5.徐俊（首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍科 国家神经系统临床医学研究中心），中国卒中杂志， 2019年2月第14卷第2期
6.Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease[J]. The Lancet, 2021, 397(10284): 1577-1590.
